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                李珊珊/余希嵐團隊發現醋酸加快細胞衰老的新機制

                作者:生命科學學院   編輯:鮮文濤    來源:生命科學學院  發布時間:2021/06/29

                近日,体彩排列5生命科學學院、省部共建生物催化與酶工程國家重點實驗室李珊珊/余希嵐團隊在Nature子刊Nature Metabolism(影響因子13.522)上發表了題為“The SESAME complex regulates cell senescence through the generation of acetyl-CoA”(《SESAME復合體通過生成乙酰輔酶A調控細胞衰老》)的研究論文。体彩排列5博士研究生陳晚蘋和余希嵐教授為共同第一作者,李珊珊教授為通訊作者,体彩排列5為第一單位(圖1)。

                圖1.文章首頁

                乙酰輔酶A是重要的碳代謝中間產物,通過連接分解代謝、合成代謝以及能量生成來維持細胞生長、增殖、自噬、海馬記憶等生物學過程。作為乙酰基團的供體,乙酰輔酶A可通過組蛋白乙酰化來調控染色體結構和基因表達。在快〖速增殖的細胞裏,乙酰輔酶A主要來源於葡萄糖代謝。然而,在代謝壓力情況下,腫瘤細胞可利用醋酸作為替代碳源由乙酰輔酶A合成酶Acs2生成乙酰輔酶A。由於可以作為表觀調控因子和碳源,醋酸引起了科研工作者的極大興趣。在誘導幹細胞重編程中積累的醋酸會延緩細胞分化。在釀酒酵母的發酵過程中會積累高濃度的醋酸,加快細胞的衰老,縮短細胞壽命。最初,人們認為醋酸對細胞衰老的作用是由於降低了pH。然而,其它酸比如鹽酸、檸檬酸等缺乏此效果,說明醋酸調控細胞衰老不僅僅是其酸性作用。

                細胞的壽命與表觀遺傳修飾有著密切的關系,比如組蛋白H4K16乙酰化(H4K16ac)。H4K16ac由SAS復合物(Sas2/Sas4/Sas5)催化,由SIR復合物(Sir2/Sir3/Sir4)去乙酰化。SAS復合物催化的H4K16ac位於異染色質和常染色質的邊界區域,充當邊界因╲子阻止SIR復合物從端粒異染色質區域向常染色質區域擴散,進而維持端粒結構的完整性和延緩細胞衰老。在本研究中,李珊珊/余希嵐團隊首次發現№醋酸通過增強SESAME復合體與乙酰轉移酶復合體SAS之間的相互作用,特異性地促進端粒附近區域組蛋白H4K16乙酰化(H4K16ac)的水平,破壞端粒異染色質結構從而加速細胞衰老的分→子機制。

                SESAME復合體是李珊珊教授於2015年純化、鑒定並命名的一種由糖代謝酶組成的蛋白酶復合體。該復合物以丙酮酸激酶為催化亞基,通過磷酸化組蛋白H3T11來調控基因表達和增強細胞抵抗氧化壓力的能力。在今年1月份,該研究團隊在Nature子刊Nature Communications上報道SESAME復合物中的丙酮酸激酶Pyk1可通過催化端粒組蛋白H3T11磷酸化,維持端粒的異染色質結構。在本項研究中,李珊珊教授研究團隊以SESAME復合物中的Acs2亞基為主要研究對象,首次發現SESAME復合體可以與催化H4K16乙酰化的SAS復合體相互作用。通過相互作用,SESAME復合物給SAS復合物提供高濃度的局部乙酰輔酶A,特異性地促進H4K16乙酰化。同時,SESAME復合物可以穩定SAS復合物的結構完整性(圖2),進一【步增強端粒附近組蛋白H4K16ac。增強的H4K16ac可進一步招募溴區結構域蛋白Bdf1在端№粒附近區域的結合,從而阻止SIR復合物從異染色質向常染色質區域擴散,維持端粒異染色質結構的完整性。

                圖2.SESAME復合物通過↓與SAS復合物相互作用,維持SAS復合物的結構,促進H4K16乙酰化。圖片引用自Chen et al., Nat Metab 2021.

                在有醋酸存在的情況下,SESAME復合物的作用便發生了變化。醋酸可特異性地增強SESAME復合體和SAS復合體之間的相互作用,從而特異性增⌒ 加端粒附近的H4K16ac,促使更多的Bdf1蛋白結合,導致SIR復合物從端粒區域滑落和端粒異染色質結構的破壞,進而加速細胞衰老(圖3)。該研究發現了醋酸促進細胞衰老的一種新的表觀遺傳調控機制。

                圖3.醋酸通過增強SESAME和SAS復合物的相互作用,破壞端粒異染色質沈默和加速細胞衰老。圖片引用自Chen et al., Nat Metab 2021.

                該研究團隊吳銀盛博士研究生進一步在血管內皮細胞裏也♂發現醋酸不僅可加快血管內皮細胞的衰老(圖4),而且醋酸加速細胞衰老的機制在內皮細胞裏高度保守。Acs2、Sas2的同源蛋白ACSS2和hMOF也有相互▂作用,共同介導醋酸對H4K16ac、端粒長度和細胞衰老的影響。過表達Sir2同源基因SIRT1可回復醋酸對衰老的影響。這為代謝調控與表觀遺傳機制研究提供了新的研究思路,為代謝幹預衰老提供了重要的理論依據。

                圖4.醋酸加速血管內皮細胞衰老。圖片引用自Chen et al., Nat Metab 2021.

                李珊珊教授和余希嵐教授團隊一直從事糖代謝調控衰老與腫瘤發生的表觀遺傳學研♀究。自2015年底加盟体彩排列5生命科學學院以來,以体彩排列5為第一單位在Nature Metabolism (IF=13.522)、Nature Communications (IF=12.121)、Nucleic Acids Research (2篇,IF=11.502)、Oncogene (IF=7.971)等國際知名權威期刊上發表多篇高水平文章,並獲得國家自然科學基金面上項目、青年項目等多項國家級和省部︻級科研項目的支持。

                論文鏈接:

                (審稿:謝玉平)


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